北斗观察网 || 科技前沿｜全球首例猪心脏移植患者死亡原因公布 “猪器官”何时能为人所用？

封面新闻记者 谭羽清 部分图片由被访者提供

去年1月10日，在马里兰大学医学中心，科学家完成了全球首例基因编辑猪心脏移植入人体的手术，开创了异种器官移植领域的又一先河。该手术成功避免了器官移植后的超急性排斥反应，但患者还是于手术约2个月后因心脏衰竭去世。

准备移植的基因编辑猪心脏（图片源自网络）

据马里兰大学网站近期消息，著名医学杂志《柳叶刀》发表了关于这次手术的研究报告，给出了手术最终导致心脏衰竭的可能原因，包括抗体介导的排斥反应；静脉注射的免疫球蛋白可能对患者心肌细胞造成损害；移植的猪心脏中可能带有猪巨细胞病毒。

《柳叶刀》发表了关于这次手术的研究报告

那么，这位患者不能长期存活是否代表该次“异种器官移植尝试”是失败的？以上三种可能导致异种器官移植者死亡的问题在未来能否被克服？“猪器官”何时能为人所用？

日前，封面新闻记者带着这些问题，对话华中科技大学同济医学院附属同济医院教授主任医师、器官移植专家陈忠华，四川省人民医院器官移植研究所副所长、中科奥格生物科技有限公司创始人潘登科。

陈忠华（左）潘登科（右）

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学者：靠移植“猪心脏”支撑约60天

是跨世纪的进步

“这是一个非常原创性、跨世纪的进步。”采访中，陈忠华表示，本场手术的患者作为世界上移植基因编辑猪心脏的第一人，活了约60天，而且前47天“猪心脏”运作良好，在以往是难以想象的，“他如果是一个正常的等待心脏移植的病人，结果会好一些。”

左为主刀医师，右为接受“猪心脏”移植的患者。（图片源自网络）

陈忠华认为，这场手术可以称得上是能写入医学史的事件，“该手术克服了几个重要问题。第一，复杂的手术本身；第二，转基因猪器官可能造成的超级排斥反应；第三，患者非常复杂的病情。在这种情况下，医疗技术帮助他撑到了60天，是现代医疗综合实力的体现。”

“世界上第一例人与人之间的心脏移植手术进行后，病人只活了18天。异种心脏移植的各方面难度更大，但这位病人活了60天。”潘登科的观点和陈忠华一致，并表示这场手术将会成为基因编辑猪异种器官移植研究中的重要参考。据悉，这场手术的相关论文已于去年在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表，文中详细叙述了这场手术前后的细节。

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《柳叶刀》披露的三种可能原因

不是新难题

“本次研究分析给出的三种可能原因是较为常见的。”潘登科表示，尤其是抗体介导的排斥反应和猪巨细胞病毒问题，都在预料之中。

“异种器官移植克服了超急性排斥反应后，接着面临的问题就是抗体介导的排斥反应。就如本次‘猪心脏’移植后出现的内皮损伤问题，当人的血液流至猪器官的血管里，人血液里的抗体就可能会和猪血管内皮的抗原结合，发生排斥反应。”潘登科说道。

而对于猪巨细胞病毒问题，潘登科解释：“其实不仅仅是猪器官，包括人身上也都会携带一些病毒，在自然环境中，大家都不是无菌动物。平时这些病毒和生物是共存状态，但在进行器官移植的情况下，患者需要使用免疫抑制剂保持低免疫状态，它们就可能会增殖、发作乃至危害人体。”

此外，陈忠华表示，本次“静脉注射免疫球蛋白”可能导致的问题可以归类为“失误”，是一个很大的教训。因为在同种器官移植手术后，为患者注射这类免疫球蛋白，以达到抗感染、缓解排斥反应等目的是很普遍的，“患者用了（免疫球蛋白药物）以后，病情就开始一路加重，用这个药的时间是一个转折点，这说明在这种情况下，该药是不能用的。”

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推进异种器官移植

攻克“抗体介导问题”是关键

那么，本次《柳叶刀》研究报告提到的这三类问题，在未来的基因编辑猪器官异种移植尝试中能否避免？

陈忠华认为，目前看来，本次公布的后两种原因都是可以避免的，比如免疫球蛋白不是治疗必需品，避免注射即可。而第一种原因，即抗体介导的排斥反应则需要学界各领域科研人员努力攻克。这类排斥反应其实是个器官移植界的“老问题”，在人与人之间的同种器官移植手术中也会面临抗体介导的排斥反应，但却也是异种器官移植技术落地进程中的“必答题”。

“目前，我们解决的是猪特有的糖抗原，可能还存在我们未处理的其他抗原，这也许是一个我们未认识到的新抗原，所以我们要重新找特异性的抗原，避免（移植过程中的）抗原抗体反应。这就需要回到实验室去，从分子免疫学层面上进行研究，可能会推迟整个异种移植的临床应用。不过这不算是难以解决的问题，只是需要一些时间。”陈忠华说道。

潘登科团队培育的基因编辑猪

当找到了引起排斥反应的抗原，就可能需要进行免疫抑制剂研究或供体猪基因编辑研究，想办法抑制抗体介导的排斥反应。“基因编辑猪经过将近30年的研究，应该可以说排斥反应方面的大问题都已解决，现在要做的就是一方面进一步优化免疫抑制方案，另一方面继续对供体猪进行基因编辑研究，想办法把引起此类排斥的源头去掉。”潘登科也给出了该问题的解决方法。

工作人员“全副武装”地接触基因编辑猪。

另外，潘登科表示，通过控制供体猪的饲养环境、生产过程，对其进行净化，则能解决“猪器官”携带猪巨细胞病毒的问题，“我们2022年建立的超洁净DPF（Designated Pathogen Free）设施就是为了应对这个问题。另外，我们还会结合药物、疫苗等方式，以综合的手段来‘剔除’猪可能携带的病毒。”

据悉，该DPF设施能为供体猪们提供相当于医院手术室级别的超洁净级环境，保证它们在培育过程中不受外界病原微生物等因素的侵袭。

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基因编辑猪肾脏或最先惠及人类

根据世界卫生组织（WHO）的数据，每年全球只有不到10%的器官移植需求能得到满足。美国约有11万名正在等待器官移植的病人，平均每天就有17人在等待器官移植时死亡。而我国的器官移植缺口也很大，2020年就曾有报道提到，我国每年约有30万人在苦苦等待合适的器官，但每年器官移植数量仅约2万例。

基因编辑猪器官投入使用，无疑是缓解“器官紧缺”的有效方式之一，但人类离真正用上“猪器官”还有多长的路要走？

潘登科预测，基因编辑猪肾脏的移植或许会在今年率先在美国进入临床试验阶段，“美国的一个团队已经在招募志愿者了，正等待FDA（美国食品药品监督管理局）的最后审批，他们完成临床注册的信息都已公示，可能今年年底就能进入正式的临床试验。”

另外，作为中国研究异种器官移植基因编辑猪的领先团队，潘登科团队在经过近15年的摸索研究后，进行了一系列工作，包括培育基因编辑猪、临床前试验、探索新型免疫抑制剂、设计适合异种移植的免疫抑制方案、培育出符合生物安全要求的供体猪……目前，团队正在为进入临床试验做准备。“现在我们在进行的工作就是，通过实验收集各类数据和结果，以向国家监管机构提交临床试验的申请。”潘登科表示，团队已设计了非常明确的临床前及临床方案。

潘登科团队培育的基因编辑猪

据潘登科介绍，过去4年内，团队已在试验猴身上进行了近50例基因编辑猪器官移植手术，覆盖肾脏移植、心脏移植、肝脏移植、胰岛移植、皮肤移植等各方面。而且，团队培育出的供体猪能在修改更少基因的情况下与国外供体猪媲美，“比如，国外需要修改10个基因，我们修改7个就可以了。”

此外，潘登科分析，最早能为人所用的或许是“猪肾脏”，而非近日引起广泛关注的“猪心脏”。他解释，虽然猪心脏和猪肾脏同属大器官，利用基因编辑猪进行培育的难度一致，但因为心脏移植风险更高，这类试验要求更加谨慎，研究进程会慢一些，“去年进行的心脏移植只是一个特殊的机会，离正式进入临床阶段可能还有2年左右。”

   来源：华西都市报